WWW.LIT.I-DOCX.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - различные публикации
 


«ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ НОВОРОЖДЕННЫХ 4-е издание, исправленное и дополненное Москва «МЕДпресс-информ» УДК 616.053.3:616.831-007 ББК 56.12+57.33 П14 Все права защищены. Никакая часть ...»

А.Б.Пальчик, Н.П.Шабалов

ГИПОКСИЧЕСКИИШЕМИЧЕСКАЯ

ЭНЦЕФАЛОПАТИЯ

НОВОРОЖДЕННЫХ

4-е издание,

исправленное и дополненное

Москва

«МЕДпресс-информ»

УДК 616.053.3:616.831-007

ББК 56.12+57.33

П14

Все права защищены. Никакая часть данной книги не может быть воспроизведена в любой форме и любыми средствами без письменного разрешения владельцев

авторских прав .

Авторы:

Пальчик Александр Бейнусович – докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой психоневрологии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета Шабалов Николай Павлович – докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой детских болезней Военно-медицинской академии, засл. деятель науки РФ Пальчик А.Б .

Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных / П14 А.Б.Пальчик, Н.П.Шабалов. – 4-е изд., испр. и доп. – М. : МЕДпресс-информ, 2013. – 288 с. : ил .

ISBN 978-5-98322-987-7 Настоящее руководство отражает многолетние многосторонние исследования авторов в области неонатальной неврологии, а также представляет обобщение научных достижений различных неонатологических и неврологических школ в этой области. Рассмотрены вопросы эпидемиологии, причины и механизмы развития гипоксических поражений головного мозга, представлены данные о морфологических изменениях в нервной системе новорожденного при гипоксии. Значительное место уделено клинической картине и современным методам диагностики гипоксическиишемической энцефалопатии, приведены результаты оригинальных исследований авторов. Лечение рассматриваемых состояний представлено с учетом современных требований к назначению и контролю медикаментозной терапии .

Для неонатологов, педиатров, неврологов, врачей общей практики и студентов медицинских вузов .

УДК 616.053.3:616.831-007 ББК 56.12+57.33 © Пальчик А.Б., Шабалов Н.П., 2013 ISBN 978-5-98322-987-7 © Оформление, оригинал-макет, иллюстрации .

Издательство «МЕДпресс-информ», 2013

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений.................................... 6 Введение.............................................. 7 Глава I. Эпидемиология и факторы риска возникновения гипоксически-ишемической энцефалопатии........ 10 Глава II. Этиология и патогенез гипоксическиишемической энцефалопатии.................... 17 Глава III. Основные механизмы нейрохими

–  –  –

7.9.2.3. Зрительные вызванные потенциалы........ 176 7.9.3. Электромиография и электронейромиография... 178

7.10. Видеозапись спонтанной двигательной активности плода, новорожденного и грудного ребенка............. 178

7.11. Биохимическая диагностика..................... 184 Глава VIII. Прогноз при перинатальных поражениях головного мозга гипоксического генеза......... 188 Глава IX. Лечение и профилактика...................... 199

9.1. Лечение в остром периоде гипоксических поражений головного мозга новорожденных............ 199

9.2. Лечение последствий гипоксических поражений головного мозга новорожденных...................... 218





9.3. Профилактика гипоксических поражений головного мозга у новорожденных.................... 222 Глава Х. Некоторые актуальные проблемы в представлениях о гипоксических поражениях головного мозга новорожденных............................... 224

10.1. Границы понятий гипоксических поражений головного мозга новорожденных, гипоксическиишемической и неонатальной энцефалопатии........... 224

10.2. Сравнительная характеристика классификаций гипоксических поражений головного мозга у новорожденных.................................. 231

10.3. Границы понятий нормального и девиантного неврологического статуса новорожденного и ребенка раннего возраста................................... 234

10.4. Проблемы диагностики гипоксических поражений головного мозга новорожденных...................... 237

10.5. Корректность лечения гипоксических поражений головного мозга новорожденных...................... 244

10.6. Взаимоотношение теоретической науки, нейронауки и клинической неонатальной неврологии.... 247 Заключение......................................... 253 Литература.......................................... 254 Введение Поводом для создания нового варианта монографии «Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных» послужил ряд обстоятельств. В первую очередь это касается вопросов изучения патогенеза гипоксически-ишемической энцефалопатии, позволивших выявить гендерные особенности развития этого заболевания и его возможных последствий (детского церебрального паралича и синдрома дефицита внимания и гиперактивности). Во-вторых, группой исследователей под руководством С.М.Thompson разработана количественная оценка тяжести энцефалопатии новорожденных. В-третьих, продолжается углубление исследований в области изменений биоэлектрической активности головного мозга у новорожденных, перенесших гипоксию, приведших к развитию новых методов анализа электроэнцефалографии (низкочастотная ЭЭГ или ЭЭГ полного спектра). Изучение полового диморфизма гипоксического поражения головного мозга привело к неожиданным предварительным результатам о гендерных особенностях в эффективности терапии этого состояния. Наконец, достигнуты существенные успехи и получены новые сведения в неврологии развития, которые значительно изменили представления исследователей и врачей о развитии нервной системы плода, новорожденного и младенца, а также об особенностях патологических процессов в развивающейся нервной системе .

Настоящая работа посвящена бурно развивающейся области современной медицины – неонатальной неврологии. Последние эпидемиологические исследования свидетельствуют о ведущей роли поражений мозга, возникших в перинатальном периоде, в дальнейшей дезадаптации, а в ряде случаев – и инвалидизации детей .

Так, в структуре детской инвалидности поражения нервной системы составляют около 50% [24], при этом заболевания нервной системы, приводящие к инвалидизации и дезадаптации детей, в 70–80% случаев обусловлены перинатальными факторами [16] .

Таким образом, 35–40% детей-инвалидов – это инвалиды вследствие перинатальных поражений нервной системы. Вместе с тем некоторые заболевания, не приводящие к инвалидизации ребенка, но в значительной степени определяющие его биологическую и соВведение циальную дезадаптацию, также могут быть ассоциированы с перинатальным поражением мозга. Это, в первую очередь, касается синдрома дефицита внимания и гиперактивности, встречающегося у 2–30% детей школьного возраста [118], в возникновении которого наряду с генетическими, биохимическими, конституциональными, эволюционными и социальными факторами имеет значение и перинатальный «след» .

Неблагополучно протекающие беременность и роды оказывают часто более пагубное воздействие на нервную систему и психику человека, чем эндо- и экзогенные факторы в постнатальном периоде. Кроме того, существует закономерность, по которой более ранние повреждения нервной системы имеют более тяжелые последствия для развития ребенка, чем поздние. Даже принимая во внимание специфичность и тяжесть поражения мозга плода и ребенка, необходимо отметить, что антенатальные факторы, как правило, играют более драматическую роль в дезадаптации и инвалидизации ребенка, чем интранатальные и ранние постнатальные факторы. В этом аспекте особенно важно подчеркнуть значение хронической маточно-плацентарной недостаточности, внутриутробных инфекций, дефицита питания, воздействия неблагоприятных экологических факторов на нервную систему плода. Между тем новейшие исследования показывают, что в определенных случаях более раннее поражение головного мозга приводит и к более ранней, пусть и несовершенной, реорганизации нервной системы, что может снизить тяжесть неврологического дефицита .

Антенатальные поражения нервной системы иногда манифестируются не так остро и тяжело, как родовая травма и острая гипоксия, но зачастую течение первых носит прогредиентный или псевдопрогредиентный характер, что и приводит к непоправимым последствиям. Подобное течение перинатальных поражений нервной системы позволяет отнести их к категории эволюционных заболеваний по классификации П.Р.Хаттенлочер [124], т.е. заболеваний, манифестация которых определяется эволюцией не только патологического процесса, но и эволюцией нервной системы младенца. К эволюционным повреждениям мозга, наступившим в перинатальном периоде, автор относит внутриутробные и неонатальные инфекции нервной системы, родовую мозговую травму, метаболические энцефалопатии и перинатальную аноксическую энцефалопатию. Последнее заболевание является наиболее распространенным в период новорожденности и носит различные названия в разных классификациях перинатальных поражений нервной системы, например, неонатальная, по терминологии K.Nelson и A.Leviton [364], постаноксическая, по терминологии H.B.Sarnat и M.S.Sarnat [420], гипоксически-ишемическая [479], Введение 9 или перинатальная, по терминологии Ю.А.Якунина и соавт. [142, 143], энцефалопатия .

Актуальность рассматриваемой проблемы в настоящий момент также обусловлена существенными различиями в представлениях о распространенности и диагностических критериях неонатальной энцефалопатии в России и за рубежом. В большинстве стран единого понятия перинатальной энцефалопатии (ПЭП) не существует, и гипоксически-ишемическая энцефалопатия (ГИЭ), билирубиновая энцефалопатия и метаболические энцефалопатии рассматриваются как различные заболевания [478]. Настоящая монография явилась результатом обобщения достижений современной неонатальной и эволюционной неврологии, а также собственных исследований, которые проводились в течение ряда лет в условиях специализированного стационара, родильного дома, детской поликлиники, научно-исследовательских институтов и лаборатории .

Ряд результатов исследований и основных теоретических положений, касающихся гипоксии новорожденных, изложен в наших работах «Асфиксия новорожденных», «Эволюционная неврология», «Основы перинатологии», «Неонатология», «Неврология недоношенных детей». Авторы считают своим долгом высказать благодарность всем сотрудникам, которые прямо или косвенно способствовали проведению этих исследований .

Глава I

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ФАКТОРЫ

РИСКА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ГИПОКСИЧЕСКИИШЕМИЧЕСКОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

Данные о распространенности гипоксически-ишемической энцефалопатии достаточно однородны и мало зависят от географических и медико-социальных факторов в тех случаях, когда критерии диагностики этого состояния едины. В связи с неразрешенностью вопроса различения ГИЭ и неонатальной энцефалопатии диагностические критерии в различных неонатологических и неврологических школах отличаются, что оказывает влияние и на результаты эпидемиологических исследований .

По данным M.I.Levene и соавт. [325], выявляемость ГИЭ у доношенных новорожденных составляет 4,0–6,0:1000, в то время как исследования M.A.Khan [307] cвидетельствуют о заболеваемости 1,8:1000. Крупнейшие эпидемиологические исследования, проведенные в США, показали, что частота неонатальной энцефалопатии колеблется от 2,0 до 9,0:1000 [365]. Необходимо подчеркнуть, что отмечается неуклонная тенденция к снижению заболеваемости ГИЭ и неонатальной энцефалопатией, что, возможно, обусловлено профилактикой состояний, способствующих развитию внутриутробной гипоксии и асфиксии в родах, а также совершенствованием реанимации, интенсивной терапии и ухода за новорожденными. Серия исследований, проведенных в графствах Англии и Уэльса, показала, что только на основании клинических критериев частота ГИЭ снизилась с 7,7 до 4,6:1000 с 1976–1980-го до 1984–1988 гг. [295]. Более поздняя работа J.Smith и соавт. [446] показала дальнейшее падение частоты ГИЭ с 1992–1996-го годов до 1,9:1000 в целом и до 1,2:1000 – среднетяжелых и тяжелых форм заболевания .

Данные, полученные в штатах Западной Австралии, свидетельствуют о том, что ГИЭ и неонатальная энцефалопатия встречаются с частотой 1,9–3,8:1000, при этом ГИЭ вследствие только гипоксии в родах отмечается в 1,6:10 000 родов [161, 162] .

Эпидемиология и факторы риска возникновения гипоксически-ишемической энцефалопатии 11 Последние исследования подтверждают указанные выше тенденции. Так, по данным J.J.Kurinczuk и соавт. [313], заболеваемость неонатальной энцефалопатией составляет 3,0:1000 доношенных живорожденных с колебаниями от 2,7 до 3,3:1000, а ГИЭ – 1,5 (1,3–1,7):1000. Ретроспективное исследование Y.W.Wu и соавт. [497] 1 864 766 новорожденных 36 нед. гестации в штате Калифорния свидетельствует о том, что частота неонатальной энцефалопатии составляет 1,1:1000 родов .

Изучение заболеваемости ГИЭ в первую декаду XXI в. в Испании показало, что она составляет 1,088:1000 доношенных новорожденных, а среднетяжелой и тяжелой ГИЭ – 0,49:1000, при линейной тенденции к снижению заболеваемости [243]. Однако эпидемиологические исследования, проведенные в Непале, показали, что клиника неонатальной энцефалопатии встречается с частотой 28,1:1000 родов, при этом в 2% случаев отмечаются врожденные аномалии, в 25% – инфекция, в 28% – интранатальные причины. Частота неонатальной энцефалопатии вследствие интранатальных причин составляет 13,0:1000 родов [318] .

Наряду с этим существуют данные об эпидемиологии имеющих свою специфику гипоксических поражений мозга у недоношенных детей. Так, среди недоношенных детей, умерших на 1-й неделе жизни, выявляемость перивентрикулярной лейкомаляции (ПВЛ) составляет 7%; у детей, погибших после 7 дней жизни, ПВЛ обнаруживается на аутопсии в 75% случаев [479]. У детей, которым потребовалось проведение аппаратного дыхания, частота развития ПВЛ может достигать 60% в отличие от 6% случаев ПВЛ у невентилируемых детей. Прогностически наиболее неблагоприятной является кистозная форма ПВЛ. Ниже приводится выявляемость кистозной ПВЛ у недоношенных детей, проживших более 7 дней, в зависимости от срока гестации (табл. 1) .

Таблица 1 Выявляемость кистозной ПВЛ в зависимости от срока гестации (Zupan V. et al. [505]) Cрок гестации, нед. Выявляемость кистозной ПВЛ, %

–  –  –

Встречаемость пери- и интравентрикулярных кровоизлияний (ПИВК) во многом зависит от выживаемости недоношенных детей. В Канаде и США пропорция живорожденных недоношенных с массой менее 1500 г в структуре всех родов выросла с 1970-х до 1990-х годов с 1,0–1,17 до 1,2–1,45%. В настоящее время в развитых странах выживает около 85% детей, родившихся с массой 500–1500 г. Динамика выявляемости ПИВК представлена в таблице 2 .

По данным проведенного нами анализа [76], частота распространения ГИЭ (при использовании разных классификаций) среди новорожденных одного из обсервационных родильных домов, по классификации Ю.А.Якунина и соавт. [143, 144], у доношенных составила 38,0:1000, среди недоношенных – 88,0:1000; по классификации H.B.Sarnat и cоавт. [420], – 15,6:1000. Однако необходимо отметить, что в силу невозможности выполнения всех указанных в главе VII требований к постановке диагноза ГИЭ и неспецифичности ее клинической картины, отсутствия полномасштабного биохимического скрининга к полученным нами показателям надо относиться с осторожностью .

Несмотря на то что беременность и роды являются естественными и физиологическими событиями в человеческой жизни, эти основополагающие процессы крайне ранимы и подвержены многочисленным эндо- и экзогенным воздействиям. Причины, негативно влияющие на течение беременности и родов, столь многообразны, что трудно найти фактор, который не мог бы способствовать нарушению их гармоничного течения. Изучение акушерско-гинекологического анамнеза свидетельствует о том, что идеальные беременность и роды встречаются крайне редко. Однако те или иные девиации в течении этих процессов не всегда можно считать патологическими. В рамках доктрины неврологии развития в условиях раннего онтогенеза разделение процессов на нормальные/патолоЭпидемиология и факторы риска возникновения гипоксически-ишемической энцефалопатии 13

–  –  –

гические и нормальные/ненормальные оказывается малопродуктивным, и более эффективной для рассмотрения клинических явлений становится дихотомия оптимальное/субоптимальное [383] .

Для отнесения явления к оптимальному или субоптимальному разрабатываются шкалы (листы) оптимальности, субоптимальные показатели оцениваются с точки зрения кумулятивного риска, при этом суммарная оценка может иметь числовое значение. Оптимальность представляет собой более узкое понятие, чем нормальность. Так, H.F.R.Prechtl [383] приводит пример, что рождение от первой беременности является нормальным показателем, но субоптимальным, так как смертность при рождении от первой беременности выше, чем при второй или третьей. Принцип оптимальности позволяет использовать гибкие шкалы (листы) оптимальности в зависимости от целей и задач, стоящих перед врачом и исследователем. Ниже приводятся несколько шкал оптимальности, применение которых возможно для решения конкретных практических задач (см. табл. 3, 4) .

В указанных выше эпидемиологических работах, проведенных в штатах Западной Австралии, показано, что среди многообразия Эпидемиология и факторы риска возникновения гипоксически-ишемической энцефалопатии 15

–  –  –

перечисленных факторов наиболее значимыми для формирования

ГИЭ являются следующие:

1. Социально-демографические и пренатальные факторы: работающая или безработная во время беременности мать; отсутствие частного (добровольного) медицинского страхования; эпилепсия и/или неврологические заболевания в семейном анамнезе; лечение бесплодия; заболевание щитовидной железы, преэклампсия, тяжелое или средней тяжести кровотечение, вирусная инфекция во время беременности; гестационный возраст менее 37 и более 42 нед.; масса при рождении менее 3 центилей; патология плаценты; поздняя пренатальная помощь или ее отсутствие .

16 Глава I

2. Интранатальные факторы: задний вид затылочного предлежания; лихорадка матери в родах; стремительные роды; инструментальные вагинальные роды или экстренное кесарево сечение;

необходимость в общей анестезии матери .

Среди факторов, которые препятствуют развитию ГИЭ, авторы указывают всего два: роды в срок и элективное кесарево сечение (по показаниям) [161, 162] .

У 70% перенесших гипоксию новорожденных были выявлены антенатальные факторы риска ГИЭ, у 24% – комбинация антенатальных и интранатальных факторов, и только у 5% постнатальные причины привели к ГИЭ [163] .

Роды в ночное время (с 19 до 7 ч) ассоциировано с увеличением развития неонатальной энцефалопатии, а также асфиксии и судорог новорожденных. Анализ показал, что ночные роды являются независимым фактором риска развития неонатальной энцефалопатии наряду с тяжелой задержкой внутриутробного развития, отсутствием пренатальной помощи, возрастом матери, мужским полом, первородящей матерью [497] .

Затяжной второй этап родов при беременности низкого риска служит предиктором уменьшения оценки по шкале Апгар через 5 мин ниже 7 баллов и вместе с ней повышает риск развития синдрома дыхательных расстройств, необходимости ИВЛ и развития ГИЭ [418] .

K.B.Nelson и соавт. [362] на основании изучения 4165 новорожденных со сроком гестации 36 нед. с помощью Vermont Oxford Network Neonatal Registry выявили, что признаки острой асфиксии, внутриутробного воспаления, задержки внутриутробного развития и врожденных дефектов развития могут быть предшественниками ГИЭ .

Глава II

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКОЙ

ЭНЦЕФАЛОПАТИИ

–  –  –

к развитию ГИЭ к моменту рождения, и именно антенатальная гипоксия является основной прямой причиной развития ДЦП [363] .

Необходимо также упомянуть экспериментальные исследования, проведенные на приматах, в которых показано, что время возникновения, длительность и выраженность гипоксии влияют на морфологический субстрат перинатального поражения мозга и острая тяжелая асфиксия в основном вызывает изменения в стволовых структурах мозга, менее выраженная длительная асфиксия – диффузные корковые нарушения. Н.П.Шабалов и соавт. [134], рассматривая реакцию новорожденного на тяжелую гипоксию сквозь призму патогенеза шока, отмечают 3 основных периода в течении острой гипоксии: нарушение дыхания и центральной гемодинамики; энергодефицит сердца и мозга; недостаточность отдельных органов или функциональных систем (полиорганная недостаточность) .

Одним из важнейших механизмов патогенеза ГИЭ является нарушение мозгового кровотока. Первым ответом на значительную перинатальную гипоксию служит перераспределение сердечного выброса с увеличением кровоснабжения жизненно важных органов, в частности головного мозга [479]. Дальнейшая артериальная гипотензия приводит к уменьшению церебральной перфузии. Существенным моментом в развитии гипоксически-ишемических поражений мозга является взаимоотношение церебральной гипоперфузии и сосудистой архитектоники мозга: у доношенных детей церебральная гипоперфузия вовлекает преимущественно кору головного мозга и парасагиттальные зоны на месте водораздела бассейнов передней, средней и задней мозговых артерий;

у недоношенных детей эти зоны менее ранимы из-за наличия анастомозов с менингеальными артериями, а более уязвимо периЭтиология и патогенез гипоксически-ишемической энцефалопатии 19 вентрикулярное белое вещество в областях между субэпендимальными сосудами и пенетрирующими ветвями передней, средней и задней мозговых артерий [193, 283, 479]. Церебральная гипоперфузия встречается чаще у недоношенных детей и диагностируется при скорости мозгового кровотока менее 10 мл/100 г ткани/мин .

Этот показатель зависит от выраженности гипоксии, а также наличия гипо- или гиперкапнии [262, 264], и в норме у доношенного ребенка колеблется от 20 до 60 мл/100 г ткани/мин [36, 275] .

Р.А.Жетишев [36] представил взаимосвязь показателей церебрального кровотока, сопротивления сосудов, систолического давления и внутричерепного ликворного давления у здоровых новорожденных и у детей с острой асфиксией различной степени тяжести на фоне антенатальной гипоксии и без нее. Отмечена роль снижения систолического давления и изменения сопротивления сосудов в зависимости от тяжести гипоксии и срока жизни ребенка в снижении церебральной перфузии и повышении внутричерепного давления. D.E.Ballot и соавт. [167] выявили обратную зависимость возникновения ГИЭ от наличия стойкой легочной гипертензии .

Авторы предполагают, что стойкая легочная гипертензия может снизить продукцию свободных радикалов, а следовательно, и возможность возникновения ГИЭ .

Особое значение в условиях изменяющегося системного АД имеет сохранность или нарушение цереброваскулярной ауторегуляции – механизма, при котором вазоконстрикция и вазодилатация артериол обеспечивают относительно постоянную перфузию при широких колебаниях системного давления. H.C.Lou [335] отмечает, что механизм ауторегуляции мозгового кровотока при ГИЭ нарушается из-за «феномена пассивного давления» между системным АД и церебральным кровотоком. У здорового доношенного ребенка интенсивность мозгового кровотока относительно независима от системного АД (см. рис. 1). Значительные колебания системного давления у доношенного новорожденного низкой степени риска оставляют стабильной церебральную перфузию вследствие спазма и дилатации церебральных артериол, т.е. ауторегуляции церебральных сосудов. Данный механизм формируется только на последних неделях III триместра беременности. У недоношенных детей низкого риска, т.е. родившихся при оптимально протекавших беременности и родах, «плато» церебральной перфузии существенно меньше, и любые экзо- и эндогенные факторы могут способствовать гиперемии или ишемии мозга .

Подобная ситуация обусловлена низким уровнем ауторегуляции церебральных сосудов из-за отсутствия мышечного слоя в пенетрирующих сосудах. Снижение системного давления у недоношенных детей 30 мм рт.ст. вызывает необходимость в интенсивной терапии. Наряду с этим важно 20 Глава II C B Мозговой кровоток, % от нормы 140 A Среднее артериальное давление, мм рт.ст .

Рис. 1. Зависимость церебральной перфузии в процентах от нормы от системного АД у здоровых доношенных (A) и недоношенных (B) детей, а также у недоношенных детей с гипоксией (C) («феномен пассивного давления») .

отметить, что объемная скорость мозгового кровотока в перивентрикулярном белом веществе существенно ниже, чем в кортикальном. Интенсивность мозгового кровотока в каротидном бассейне у взрослого человека колеблется от 40 до 60 мл/100 г ткани/мин, однако в перивентрикулярном белом веществе она составляет около 10 мл/100 г ткани/мин, у доношенных детей эти цифры составляют соответственно от 20 до 40 мл/100 г ткани/мин и 5 мл/100 г ткани в 1 мин, у глубоко недоношенных новорожденных – от 10 до 20 мл/100 г ткани/мин и 1,6–3,0 мл/100 г ткани/мин [263, 479] .

В работе Л.Т.Ломако [55] отмечается, что при перинатальных поражениях мозга у новорожденных в первые дни жизни преобладает гипокинетический тип гемоциркуляции, который в последующем переходит в гиперкинетический. Происходит снижение ударного и минутного объема кровотока, а также сердечного выброса с повышением тонуса артериальных сосудов. Выраженная прессорная реакция прекапилляров является причиной повышения диастолического и снижения пульсового давления .

Доставка кислорода тканям существенно зависит и от реологических свойств крови. Сохранение жидкого состояния циркулирующей и депонированной крови – одна из задач гемостаза – функциональной системы организма, обеспечивающей, кроме того, остановку и предупреждение кровотечений при нарушении целостности сосудистой стенки. Центральной фигурой гемостаза как ауторегуляторного процесса является тромбоцит, осуществляющий взаимосвязь эндотелия сосудистой стенки с плазменными Этиология и патогенез гипоксически-ишемической энцефалопатии 21 белками, клетками крови и выполняющий ряд негемостатических функций: регуляцию тканевого роста, ангиогенез, пролиферацию нейроглии и т.д. Структурная вязкость крови существенно повышается при тяжелой асфиксии, полицитемии – факторах риска развития ГИЭ [59]. У здоровых новорожденных в первые часы жизни характерна тромбогенная направленность гемостаза с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием (ДВС) крови, сменяющаяся на 3–4-е сутки жизни гипокоагуляционной и гипоагрегационной тенденциями [41, 132, 133]. У детей с тяжелой и острой асфиксией при рождении тромбогенная направленность гемостаза становится еще более выраженной, чем у здоровых новорожденных [23, 41, 130, 132, 133].

Функциональное состояние системы гемостаза существенно зависит от течения беременности:

у недоношенных детей, родившихся от матерей с длительным течением гестоза (более 4 нед.), хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта, уже при рождении могут выявляться гипокоагуляционная и гипоагрегационная направленность гемостаза и различные виды кровоизлияний, в том числе и внутричерепные .

Д.О.Иванов [41] при лабораторном исследовании 26 параметров гемостаза выявил ДВС-синдром у 1/3 новорожденных с тяжелым течением постгипоксического синдрома при клинической манифестации геморрагического синдрома лишь у 11,1% детей .

Необходимо подчеркнуть, что особенности ауторегуляции сосудов головного мозга при гипоксически-ишемических поражениях мозга зависят от электролитного баланса и ряда биохимических факторов. Показано, что при гипоксии мозга отмечается нарастание концентрации К+ и Н+ во внеклеточной жидкости мозга, что приводит к увеличению активности корковых нейронов, дилатационной способности сосудов и снижению их констриктивной способности. Подобный эффект оказывают увеличение концентрации аденозина и осмолярность. В то же время гипоксия вызывает снижение концентрации внеклеточного Ca2+ со снижением активности корковых нейронов, увеличением сократительной способности церебральных сосудов и уменьшением их дилатационной способности [442]. В исследованиях O.Pryds и соавт. [391] с помощью клиренса 133Хе показано значительное увеличение мозгового кровотока в ответ на гипогликемию менее 1,7 ммоль/л .

Г.В.Яцык и соавт. [145] с помощью спектроскопии ближней инфракрасной области спектра пытались объективизировать объем крови головного мозга в норме и у недоношенных детей с ГИЭ, однако не получили достоверной разницы между группами по этому показателю .

Резюмируя имеющиеся клинические и экспериментальные данные о нарушениях мозгового кровотока при перинатальной гипокГлава II сии, J.J.Volpe [479] отмечает, что первоначально перинатальная гипоксия вызывает перераспределение кровотока между органами, а также гипоксемию и гиперкапнию, которые, в свою очередь, ведут к нарушениям сосудистой ауторегуляции, а дальнейшее сохранение гиперкапнии и гипоксемии – к снижению АД и скорости мозгового кровотока, что формирует ишемическое поражение мозга. С другой стороны, повышение АД как реакция на гипоксию закономерно приводит к увеличению скорости мозгового кровотока, что может способствовать развитию кровоизлияния. Ш.Р.Сафин [103] показал, что перенесенная гипоксия нарушает формирование биоритма АД .

Несмотря на относительную резистентность к внутричерепной гипертензии у новорожденных по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми, при тяжелом гипоксически-ишемическом поражении головного мозга у доношенных детей, тяжелом периили интравентрикулярном кровоизлиянии у недоношенных детей или при гидроцефалии возможно повышение внутричерепного давления, которое зачастую приводит к экстенсивному некрозу мозговой ткани [283]. Максимум внутричерепной гипертензии приходится на период между 2-ми и 3-ми сутками жизни, что подтверждают измерения внутричерепного давления в субарахноидальных пространствах [479]. У недоношенных детей изменения внутричерепного давления вследствие ишемии мозга имеют определенную специфику, и его увеличение приходится преимущественно на конец первых суток жизни [198] .

Внутричерепная гипертензия является неблагоприятным прогностическим признаком: из 32 детей, перенесших тяжелую гипоксию, у 7 в первые сутки жизни отмечалась внутричерепная гипертензия, из которых 3 умерло и у 4 развились тяжелые неврологические нарушения, при этом у умерших детей на аутопсии был обнаружен распространенный некроз мозгового вещества .

В целом J.J.Volpe [478] представляет несколько цепочек патогенеза ГИЭ вследствие внутриутробной асфиксии, результатом которых становятся отек головного мозга и некроз мозгового вещества .

Внутриутробная гипоксия снижение насыщения кислородом и повышение насыщения углекислотой, ацидоз у плода внутриклеточный отек набухание мозговой ткани локальное снижение мозгового кровотока генерализованный отек мозга повышение внутричерепного давления генерализованное снижение мозгового кровотока некроз мозгового вещества .

Внутриутробная гипоксия снижение насыщения кислородом и повышение насыщения углекислотой, ацидоз у плода снижение сосудистой ауторегуляции снижение мозгового кровотока некроз мозгового вещества отек головного мозга .

Этиология и патогенез гипоксически-ишемической энцефалопатии 23 И.А.Аршавский [8] подчеркивал, что кратковременная внутриутробная гипоксия оказывает «тренирующее» влияние на плод и является, по его мнению, благоприятным фактором. Однако в серии работ показано, что длительный нелеченый гестоз, продолжающийся более 4 нед., уже неблагоприятно действует на плод [48] .

Механизмы патогенеза ГИЭ имеют свои особенности в зависимости от гестационного возраста ребенка и взаимосвязаны с морфологическим субстратом заболевания. Например, ГИЭ, протекающая с преимущественным поражением белого вещества, имеет следующие основные факторы развития: сосудистый анатомический фактор (дистальные поля кровоснабжения в перивентрикулярных зонах), церебральная циркуляция с пассивным давлением (опасность системной артериальной гипотензии), относительно ограниченная вазодилататорная способность в сочетании с гипоксемией, гиперкапнией и гипотензией, активность анаэробного гликолиза, присущая миелинопродуцирующей глии ранимость .

Приведенные данные свидетельствуют о близкой связи звеньев патогенеза с особенностями патоморфологии ГИЭ, которая будет рассмотрена в главе IV. Необходимо лишь упомянуть, что основные типы поражения мозга возникают не только в период гипоксии, но и в период, следующий за ней.

В ряде случаев это может быть обусловлено «постреанимационной болезнью» [62, 134], а именно:

• эффектом реоксигенации («кислородный парадокс» – повреждающее воздействие на нейрон и глию высоких концентраций кислорода);

• длительной гипоперфузией и артериальной гипотензией;

• активностью протеолитических ферментов;

• формированием свободных радикалов и перекисным окислением липидов;

• интрацеллюлярным накоплением Са2+ .

Экспериментальное изучение внутриутробной гипоксии на животных показало волнообразные изменения в мозге, когда после короткого периода нейродистрофических процессов под непосредственным влиянием гипоксии в мозге начинают доминировать синтетические, репаративные процессы, которые вновь сменяются нейродистрофическими и т.д. [38] .

Глава III

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ

НАРУШЕНИЙ ПРИ ГИПОКСИЧЕСКИИШЕМИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЯХ ГОЛОВНОГО

МОЗГА У НОВОРОЖДЕННЫХ

Наиболее существенным для нервной ткани нарушением при ГИЭ является недостаток кислорода. Оба основных механизма патогенеза ГИЭ – гипоксемия и ишемия – приводят к нарушению обмена кислорода и углекислоты, что в свою очередь вызывает метаболические расстройства (в частности, ацидоз) и физиологические нарушения (например, увеличение церебральной перфузии) [4, 479] .

Из известных механизмов, лежащих в дебюте поражения мозга при ГИЭ, необходимо упомянуть: местные нарушения в обмене макроэргических соединений, чрезмерное перекисное окисление липидов и нарушение Na+/K+-АТФазной активности, внеклеточное накопление K+ и внутриклеточное накопление Ca2+, внутриклеточный ацидоз, нарушение обмена нейротрансмиттеров .

В отношении первого механизма имеются противоречивые данные, от признания роли снижения уровня аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) при ГИЭ [303, 304] до отсутствия этого влияния на состояние нервной системы, в частности на ЭЭГ [472] .

В работе J.Astrup и соавт. [158] показано, что экстрацеллюлярное высвобождение К+ приводит к подавлению электрической активности, но даже при нормализации уровня калия в крови ЭЭГ может оставаться изоэлектрической [280]. В последних двух работах также показано, что экстрацеллюлярный pH не влияет на восстановление ЭЭГ-активности, а определение интрацеллюлярного pH крайне затруднительно. Предположение о роли внутриклеточного ацидоза в нарушении электрогенеза нервной ткани основано на представлениях о возможном значении в развитии внутриклеточного ацидоза накопления внутриклеточного лактата вследствие гипоксии и ишемии [342, 343] .

Основные механизмы нейрохимических нарушений… 25 Важным механизмом, лежащим в основе нарушений электрогенеза нервной ткани, служит расстройство метаболизма нейротрансмиттеров, которое возникает уже при незначительном недостатке кислорода. Показано нарушение синтеза ацетилхолина, дофамина, норадреналина и серотонина при гипоксии [191, 246– 248, 275–277, 310, 312]. Острый и отдаленный эффекты гипоксии различны, и известно, что немедленный эффект заключается в подавлении продукции норадреналина и противоречивом, иногда меняющемся по минутам уровне синтеза дофамина; отдаленный эффект заключается в селективном повышении синтеза норадреналина в среднем мозге и повышении синтеза дофамина. Наряду с этим доказано, что антенатальная гипоксия вызывает задержку врастания холин- и серотонинергических волокон в гиппокамп и кору головного мозга и увеличивает дегенерацию серотонинергических аксонов по мере эволюции организма. Нарушение формирования и ветвления холин- и серотонинергических волокон является одной из причин не только ГИЭ, но и дальнейших поведенческих расстройств (возможно, синдрома дефицита внимания) [368] .

Среди более частных вопросов нейрохимии ГИЭ ряд авторов выделяет значение гипоксемии и ишемии в метаболизме углекислоты и макроэргических соединений, роли глюкозы, внутриклеточного накопления Ca2+, фосфорилазной активности и ненасыщенных жирных кислот, а также свободных радикалов и синаптического выделения возбуждающих аминокислот в поражении нервных клеток [286, 287, 473, 474, 479] .

J.J.Volpe [479] выделяет следующие эффекты гипоксемии на углеводный и энергетический обмен: повышение транспорта глюкозы к головному мозгу, усиление гликолиза и гликогенолиза, снижение содержания глюкозы в клетках мозга, повышение продукции лактата и тканевый ацидоз, снижение содержания креатинфосфата и АТФ. Показано, что гипогликемия в первые 6 часов жизни ассоциирована с тяжестью ГИЭ и неврологическим исходом у детей к 2 годам жизни; гипогликемия от 6 до 72 ч жизни и гипергликемия не имеют достоверной связи с исходом к 2 годам [361] .

Уже описанное ранее нарушение метаболизма макроэргических соединений, в частности дефицит АТФ и креатинфосфата, закономерно ведет к деполяризации мембраны нейрона с накоплением К+ в экстрацеллюлярном пространстве, а Na+ и Ca2+ – в интрацеллюлярном. Первым эффектом внутриклеточного накопления Na+ и Ca2+ является внутриклеточная аккумуляция воды с последующим отеком-набуханием нейрона. Внутриклеточное повышение концентрации Ca2+ приводит к каскаду отсроченных метаболических нарушений в мембране и плазме нервной клетки: снижение 26 Глава III содержания фосфолипидов (вследствие активации фосфолипазы) в клеточной мембране, повышение синтеза NO и увеличение концентрации ненасыщенных жирных кислот (в частности, арахидоновой) с последующим высвобождением свободных радикалов и активацией простагландинов, тромбоксанов, лейкотриенов, протеаз, липаз и протеинкиназы С. Повышение синтеза NO имеет противоречивый эффект: с одной стороны, выделяясь в постсинаптическую щель, он способствует длительной постсинаптической потенциации, с другой стороны, через протеинкиназу и фосфорилирование белков внутриклеточных и плазматической мембран приводит к выведению Ca2+ из нейрона. Непосредственное влияние Ca2+ на эндотелий церебральных (и не только церебральных) сосудов вызывает их спазм, углубление ишемии и нарастание указанных выше процессов по принципу порочного круга. Конечным результатом описанных эффектов являются повреждение клеточной мембраны и гибель нервной клетки [207, 245, 393, 441, 442] .

Ниже схематично представлены основные звенья гипоксически-ишемического стресса (по P.J.Marro [341]):

1. Недостаток O2 Дефицит O2 как акцептора электронов в тканях ведет к нарушению транспорта электронов в цикле лимонной кислоты, восполнению энергии путем увеличения мозгового кровотока и анаэробного метаболизма. Для поддержания оптимального уровня энергии (АТФ) происходит расход фосфокреатинина, что вызывает недостаток АТФазных механизмов, нарушение Na+/K+-насоса, деполяризацию пресинаптических мембран, выброс возбуждающих аминокислот (глутамата, аспартата, цитруллина) из пресинаптического нейрона .

2. Глутамат-кальциевый каскад Повышение постсинаптической концентрации глутамата активирует N-метил-D-аспартат (NMDA)-рецепторы, что приводит к дальнейшему увеличению внутриклеточного Са2+ .

Не-NMDA-глутаматные рецепторы (-амино-3-гидрокси-5-метилизоксазолпропионовой кислоты – АМРА и каинатные) участвуют в гомеостазе клетки и Са2+-регуляции. Нарушения в митохондриях и эндоплазматическом ретикулуме могут привести к дальнейшему накоплению внутриклеточного Са2+. Повышение концентрации внутриклеточного Са2+ способствует образованию свободных радикалов, что, в свою очередь, вызывает перекисное окисление липидов клеточной и внутриклеточной мембран. Наряду с этим накопление внутриклеточного Са2+ закономерно сопровождается повышением концентрации внутриядерного Са2+. Избыток внутриядерного Са2+ является фактором активации протоапоптотических генов, что способствует развитию генетически программированОсновные механизмы нейрохимических нарушений… 27 ной гибели клетки – апоптозу. Повышение концентрации внутриядерного Са2+, помимо этого, приводит к активации эндонуклеаз и фрагментации ДНК .

Высвобождение из синапсов возбуждающих аминокислот непосредственно связано с патоморфологическими особенностями гипоксически-ишемического поражения мозга, следствием которого является селективная гибель нейронов коры головного мозга и гиппокампа (см. ниже). Некроз нейронов гиппокампа, III коркового слоя и клеток Пуркинье, которые имеют глутаматсодержащие терминали, приводит к избыточному высвобождению глутамата из синапсов [302]. С другой стороны, вследствие гипоксии и вторичного дефицита АТФ и креатинфосфата нарушается утилизация глутамата и аспартата и активация ими NMDA- и AMPAрецепторов, что вызывает мембранную деполяризацию и поток хлоридов и кальция в клетку, цитолитический эффект которого был уже рассмотрен [169, 452]. Насыщение глутаматом и аспартатом (эксайтотоксичность) распределяется неодинаково в различных отделах мозга и наиболее выражено в коре головного мозга и стриарной системе, менее заметно – в гиппокампе, что обусловлено различной плотностью NMDA-рецепторов в этих участках мозга .

3. Роль свободных радикалов Гипоксия-ишемия вызывает неадекватное насыщение митохондриальной цитохромоксидазы, нарушение транспорта электронов в митохондриях, что ведет к повышению концентрации супероксид-аниона и поступлению свободных радикалов из митохондрий в цитоплазму. Повышение концентрации внутриклеточного Са2+ (см. п. 2) активирует NO-синтетазу, циклооксигеназу и липоксигеназу, что способствует образованию свободных радикалов. Наряду с этим накопление внутриклеточного Са2+ повышает активность протеаз, что посредством ксантиндегидрогеназы приводит к образованию окиси ксантина и свободных радикалов. Свободное Fe2+ катализирует образование свободных радикалов и окислов Fe. Избыток свободных радикалов способствует дополнительному высвобождению возбуждающих аминокислот и активации NMDA-рецепторов (замкнутый круг!), а также воздействию на ненасыщенные жирные кислоты и холестерин путем перекисного окисления липидов .

4. Факторы воспаления Действие гипоксии и ишемии на микроглию способствует синтезу цитокинов, интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли (TNF). Активность ИЛ-1 приводит к продукции специфических протеаз и развитию апоптоза. Избыточное образование ТNF имеет, во-первых, прямой токсический эффект, а вовторых, путем активации эндотелиально-лейкоцитарной адгезии 28 Глава III ИЛ-6 700 пг/мл

–  –  –

молекул возникают микроваскулярное повреждение и васкулярная инфильтрация с высвобождением цитотоксических факторов, активных форм O2 и цитокинов. Следующие за этим реперфузия и реоксигенация повышают активность фосфолипазы A2 и через метаболизм арахидоновой кислоты и PAF (platelet-activating factor) вновь вызывают активацию эндотелиально-лейкоцитарной адгезии молекул (замкнутый круг!) .

На повышение уровня ИЛ-6 в ЦНС после перинатальной гипоксии/ишемии также указывают несколько клинических исследований [369, 423, 435] (рис. 2) .

N.Oygur и соавт. [369] при исследовании прогностического значения повышения уровней ИЛ-1 и TNF в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у 30 доношенных новорожденных с разной степенью ГИЭ указывают на связь между высоким уровнем ИЛ-6 в ЦСЖ и тяжестью ГИЭ. Аналогичные результаты были получены при исследовании 12 новорожденных с ГИЭ [344] .

Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови у новорожденных при ГИЭ повышается в соответствии с тяжестью повреждения головного мозга [27] .

После ишемического инсульта активированная микроглия вызывает экспрессию множества цитокинов и хемокинов, в частности TNF и ИЛ-1, по-видимому, потенцируют воспалительный ответ после гипоксии/ишемии. Выключение рецептора 1-го типа ИЛ-1 у крыс вызывает значительное снижение экспрессии макрофагального воспалительного белка-1 (MIP-1) и множества других: MIP-1, monocyte chemoattractant protein (MCP) и RANTES (regulated upon activation, normal T cell expressed and secreted) – после гипоксии-ишемии по сравнению с нетрансгенным контролем .

Основные механизмы нейрохимических нарушений… 29 Этот эффект также ассоциируется со снижением инфильтрации лейкоцитов в зоне поражения, вызываемой ИЛ-1. Исследования in vitro и in vivo также подтверждают, что MIP-1 является ключевым медиатором микроглиального хемотаксического ответа при неонатальной гипоксии. В этих экспериментах гипоксия привела к резкому увеличению активированной микроглии в перивентрикулярном белом веществе, т.е. в зоне повышенной ранимости. Эти результаты дополнительно подтверждают предположение о том, что микроглия, «работая» согласованно с провоспалительными цитокинами и хемокинами, способствует повреждению после гипоксически-ишемического поражения перинатального мозга (рис. 3) .

5. Роль оксида азота NOS (NO-cинтетаза) содержится в эндотелиальных клетках, астроцитах, нейронах. Существуют 3 изоформы NOS: nNOS (нейронная NOS) регулирует синаптогенез и ремоделирование и зависит от Ca2+; еNOS (эндотелиальная NOS) регулирует сосудистый тонус, особенно вазодилатацию, и зависит от Ca2+; iNOS (индуцируемая NOS) присутствует в макрофагах и астроцитах, индуцируется цитокинами, независима от Ca2+. NOS продуцирует свободный радикал NO• .

Активация NMDA-рецепторов (см. п. 2) вызывает продукцию nNOS, что способствует образованию NO•, повреждению нейронной ДНК, а ее воздействие с супероксидом через пероксинитрит вызывает продукцию гидроксильных свободных радикалов. eNOS оказывает нейронопротективный эффект, увеличивая вазодилатацию и перфузию мозга после гипоксии-ишемии (крайне спорный механизм). Наконец, цитокины посредством iNOS повышают концентрацию NO•, вызывая замедленный отсроченный эффект .

Реактивный Депонирование Глиальный астроцитоз лектиканов рубец ММП

–  –  –

6. Апоптоз Описанные выше процессы развиваются в первые минуты и часы острой гипоксии, после чего включается механизм аутолиза нейрона микроглией – апоптоз [299] .

Апоптоз (др.-греч. – осеннее увядание цветов, листопад) – это генетически запрограммированная гибель клетки (в частности, нейрона). Физиологический смысл апоптоза в нервной системе состоит в гибели аномальных нейронов и нейронов, не достигших соответствующей дифференцировки. Процесс апоптоза регулируется системой функционально связанных генов. Как показано в п. 2, гипоксия-ишемия через ряд звеньев патогенеза способствует накоплению внутриклеточного Ca2+, активации эндонуклеаз, повреждению экспрессии генов. На мембране митохондрии цитохром С посредством каспаз-9-мономера вызывает мономеризацию каспазных проэнзимов, что приводит к активации цистеинил-аспартат протеазы (каспазы) и развитию апоптоза. Основными генами-промоутерами апоптоза являются Bax и Bad, которые путем димеризации с каспазой вызывают апоптоз. Экспрессия этих генов способствует растормаживанию фагоцитарной активности глиальных клеток и нейронов, которые фагоцитируют аномальный нейрон, вызывая уменьшение размера нейрона, его секвестрацию и образование апоптозных телец. Кроме апоптоз-потенцирующих, «суицидных»

генов существуют «антисуицидные» гены (например, онкогены bcl-2 и bcl-xl), которые, димеризируясь c Bax, препятствуют апоптозу. В случае подавления экспрессии «антиапоптозных» генов апоптоз принимает нерегулируемый характер, и гибель нейронов становится лавинообразной [93] .

Как изложено выше (глава II), недостаточность плаценты является одной из основных причин внутриутробной гипоксии и асфиксии в родах. Воспалительные, инфекционные поражения плаценты – одна из ведущих причин плацентарной недостаточности [29] .

Согласно В.А.Цинзерлингу и В.Ф.Мельниковой [129], по данным зарубежных авторов примерно в 20–25% плацент можно выявить признаки инфекционного процесса, но подавляющее большинство новорожденных при этом не имеет клинических проявлений инфекции, а на общем материале Санкт-Петербурга они диагностировали воспалительные изменения в плаценте в 70% случаев. При этом частота бактериальных плацентитов составляла около 25%, в том числе как моноинфекция – около 12% и в составе сочетанных инфекций – около 13%. Подчеркнем, что воспалительные изменения в материнской части плаценты выявляют не только при инфекциях, но и при гестозе, антифосфолипидном синдроме и других тромбофилических состояниях, стрессе и ожирении, аутоиммунных болезнях у матери, внутриматочном кровотечении [29, 165, 221] .

Основные механизмы нейрохимических нарушений… 31 По данным литературы, хориоамнионит диагностируют в 10% случаев доношенной беременности, в 50% случаев – при рождении ребенка с очень низкой массой тела и в 80% случаев – при рождении ребенка с экстремально низкой массой тела [257] .

В.А.Сергеева [105] при обследовании 4982 плацент обнаружила, что у доношенных детей, которым потребовалась госпитализация в отделения патологии новорожденных детских городских больниц, в 15% случаев диагностирован хориоамнионит и в 6% случаев хориоамнионит в сочетании с фуникулитом (среди недоношенных детей соответственно 35 и 15%) .

Внутриамниотическое воспаление наблюдается примерно у 80% беременных с истмико-цервикальной недостаточностью и является фактором риска преждевременных родов и неблагоприятного неонатального исхода [320]. Однако в 65% случаев хориоамнионит протекает субклинически [271], что затрудняет его раннюю диагностику, в том числе и с помощью микробиологических методов исследования амниотической жидкости. В то же время хориоамнионит (даже клинически неявный) увеличивает риск возникновения церебральной недостаточности в возрасте 3 лет [371, 496, 500] .

В 1992 г. как критерий диагностики сепсиса введен новый термин – синдром системного воспалительного ответа (systemic inammatory response syndrome – SIRS) [153]. Однако в дальнейшем SIRS стал рассматриваться как ключевое патогенетическое (компенсаторно-приспособительное) звено не только сепсиса, но и большого числа критических состояний неинфекционной природы с высоким риском полиорганной недостаточности (шок различной этиологии и др.) .

В 1998 г. R.Gomez и соавт. [256] сформулировали представление о системном фетальном воспалительном ответе (fetal inammatory response syndrome – FIRS, СФВО). СФВО обусловлен активацией иммунной системы и повышенной продукцией провоспалительных цитокинов плодом на фоне восходящей материнской инфекции .

СФВО диагностируют на основании обнаружения не только хориоамнионита, но оптимально – воспалительных изменений в сосудах фетальной части плаценты и стенке пупочного канатика (васкулит или фуникулит) и/или повышения содержания в пуповинной крови или в крови новорожденного в первые сутки жизни уровней интерлейкинов: ИЛ-6 11 пг/мл или ИЛ-8 70 пг/мл. СФВО может протекать либо субклинически, либо клинически манифестно, приводя к полиорганной недостаточности. СФВО диагностируют примерно у 50% недоношенных детей в случае возникновения преждевременного разрыва околоплодных мембран [408]. Поэтому СФВО рассматривают и как процесс, защищающий организм плоГлава III да от гибели на фоне восходящей инфекции, а преждевременные роды – как способ избавить плод от неблагоприятного внутриматочного окружения. Пролонгация беременности в данном случае несет в себе риск прогрессирования инфекционно-воспалительного процесса и повышает риск неблагоприятного неврологического прогноза и церебрального паралича [439] .

Показано, что чрезмерный СФВО формирует синдром полиорганной недостаточности и ранняя его диагностика может предсказать развитие поздно начинающегося сепсиса новорожденных [258]. Доказательством полиорганного повреждения при СФВО является обнаруженное R.Romero и соавт. [406] повышение в фетальной плазме металлопротеиназы-9 – энзима, участвующего в расщеплении коллагена IV типа и ведущего к формированию коллагенопатии и преждевременному разрыву околоплодных мембран. Уместно отметить, что Е.А.Курзина и соавт. (2010), обследуя детей в возрасте 8 лет, находившихся в отделении реанимации в периоде новорожденности, диагностировали у большинства из них клинические признаки недифференцированных соединительнотканных дисплазий [53] .

Ch.P.Speer в статье «Neonatal Respiratory Distress Syndrome:

An Inammatory Disease?» [448] на основании анализа обширной литературы приходит к выводу о прямой связи СФВО и развития респираторного дистресс-синдрома (РДС) у недоношенных новорожденных. При этом умеренно выраженный СФВО способствует созреванию легких и уменьшению частоты и тяжести РДС, тогда как чрезмерный (тяжелый) СФВО формирует серьезное повреждение альвеолярно-капиллярных мембран, приводящее к утечке плазмы в альвеолы, инактивации сурфактанта, и повышает риск тяжелых форм РДС, мало реагирующих на терапию сурфактантом, а также повышает риск формирования бронхолегочной дисплазии (БЛД). Связь между тяжелым течением РДС, БЛД и формированием ГИЭ общепризнана. Ch.P.Speer [448] полагает, что благоприятный эффект назначения беременным женщинам бетаметазона при угрозе преждевременных родов до 34-й недели гестации (снижение частоты и тяжести РДС, БЛД, внутрижелудочковых кровоизлияний, частоты кистозных форм ПВЛ и др.) связан именно с влиянием на СФВО .

Тяжелый СФВО – фактор риска диффузного поражения белого вещества головного мозга за счет воздействия избытка цитокинов на астроциты микроглии головного мозга, отсроченной потери олигодендроцитов на фоне апоптоза [306, 395, 480] .

В.А.Сергеева [105], диагностируя СФВО у новорожденных на основе выявления уровня ИЛ-8 70 пг/мл в первые сутки жизни, пришла к заключению: СФВО является фактором высокого Основные механизмы нейрохимических нарушений… 33 риска развития эндотелиальной дисфункции и синдрома полиорганной недостаточности, приводящих к поражению легких, мозга, сердца и желудочно-кишечного тракта. Критерием повреждения эндотелия было выявление повышения уровня в крови растворимой формы молекулы межклеточной адгезии 1 (sICAM-1) и Е-селектина (sE-селектин), фактора фон Виллебранда (vWF) и тканевого активатора плазминогена (t-PA). При этом СФВО и эндотелиальная дисфункция по ее данным могут наблюдаться и при отсутствии воспалительных изменений в плаценте в связи с тем, что восходящее распространение внутриматочного инфекционно-воспалительного процесса не является единственным путем их активации .

Л.В.Зузенкова [40] обнаружила четкие данные за эндотелиальную дисфункцию (повышение концентрации нитритов и эндотелина-1, снижение уровня сосудистого фактора роста в крови) у новорожденных в критическом состоянии с постгипоксическими нарушениями сердечно-сосудистой системы .

Заключая раздел о СФВО, подчеркнем, что характерная для него эндотелиальная дисфункция приводит к ишемическим повреждениям тканей, в том числе и головного мозга, а значит, и к ГИЭ .

Целесообразно подчеркнуть следующие особенности взаимоотношения указанных выше звеньев патогенеза .

В белом веществе мозга глутамат воздействует в большей степени на NMDA-рецепторы микроглии, что приводит к гибели астроцитов и глиозу, с одной стороны, и к аксонной деструкции – с другой. Активация АМРА- и каинатных рецепторов происходит на олигодендроцитах, приводя к гибели олигодендроглии. Оба процесса способствуют образованию кист в белом веществе мозга .

Особая ранимость олигодендроглии у недоношенных детей обусловлена более легкой аккумуляцией незрелой олигодендроглией свободных радикалов, их большей токсичностью в отношении недифференцированных олигодендроцитов по сравнению со зрелыми .

Непосредственное воздействие Ca2+, а также других электролитов (Na+ и Сl–) на постсинаптическую мембрану, активация протеаз и липаз, свободных радикалов в большей мере способствуют быстрой гибели клетки по механизму некроза; включение микроглии и протоапоптотических генов – медленной гибели клетки по механизму апоптоза. Некроз преобладает при острой и тяжелой гипоксии и ишемии с избытком Ca2+, апоптоз – при хронической нетяжелой гипоксии при относительно невысоких концентрациях Ca2+. Некроз преобладает в процессе гибели клеток серого мозгового вещества, апоптоз – белого мозгового вещества (см. табл. 7) .

34 Глава III

–  –  –

Наконец, роль свободнорадикальной патологии и факторов воспаления в формировании поражения мозга разнится в зависимости от сроков гестации (до 31-й недели постменструального возраста ведущими являются цитокиновые механизмы, после 31-й недели – свободнорадикальная патология) .

Гипоксия-ишемия является процессом, в рамках которого происходит активация факторов воспаления; наоборот, инфекция может способствовать развитию глутамат-кальциевого каскада и свободнорадикальной патологии; поэтому и гипоксически-ишемический, и инфекционный процессы имеют общие звенья патогенеза, что не означает общности этиологии .

В развитии процессов, возникающих вследствие гипоксии и ишемии в головном мозге новорожденного, особое значение имеет толерантность мозга к гипоксии и ишемии [186]. Показано, что ее можно рассматривать по следующим вариантам развития: глобальная толерантность на глобальную гипоксию-ишемию, глобальная толерантность на фокальную гипоксию-ишемию, фокальная толерантность на глобальную гипоксию-ишемию и фокальная толерантность на фокальную гипоксию-ишемию. Среди механизмов, которые могут играть роль в процессе толерантности мозга, рассматривают высвобождение возбуждающих аминокислот (глутамата). Как это ни парадоксально, но блокаторы NMDAрецепторов, которые должны блокировать глутамат-кальциевый каскад, снижают толерантность мозга к гипоксии и ишемии. ДруОсновные механизмы нейрохимических нарушений… 35

–  –  –

Часы Дни Недели Рис. 4. Механизм повреждения головного мозга у доношенного ребенка (Ferreiro D.M. [232]) .

гим возможным механизмом толерантности служит выделение аденозина и открытие АТФ-зависимых каналов К+: блокада этих каналов способствует повышению толерантности мозга. Возникновение продукции новых РНК и белков в ответ на гипоксию и ишемию повышает толерантность нейронов in vitro. Доказано, что белок HSP (heat shock protein) обладает нейронопротективным действием не только при перегревании организма (как это следует из названия белка), но и при гипоксии и ишемии мозга. Наконец онкоген bcl-2 обладает также свойством повышения толерантности мозга к гипоксии-ишемии, так как блокирует процесс апоптоза .

Образно представить временне развертывание указанных выше процессов вследствие гипоксии-ишемии мозга новорожденных можно следующим образом (рис. 4) .

Развитию ГИЭ, как и ряду других заболеваний нервной системы, свойственен половой диморфизм. К причинам полового диморфизма поражения головного мозга относят различия в концентрации половых гормонов и генетически связанные с полом механизмы апоптоза. Культуры нейронов генотипа XY более чувствительны к возбуждающим аминокислотам и NO; культуры XX – к нейрохимическим реакциям, индуцирующим апоптоз [503] .

Глава IV

ОСНОВНЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ

О ПАТОМОРФОЛОГИИ ГИПОКСИЧЕСКИХ

ПОРАЖЕНИЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА

У НОВОРОЖДЕННЫХ

–  –  –

Наряду с приведенными выше обобщенными представлениями о патоморфологическом субстрате гипоксически-ишемических поражений головного мозга доношенных и недоношенных детей в литературе достаточно широко обсуждаются более частные вопросы рассматриваемой проблемы. Так, остается спорным вопрос о роли отека мозга при ГИЭ у новорожденных и возможном его изолированном существовании – без некроза мозгового вещества .

Существует предположение, что подобная морфологическая находка может быть частично обусловлена фиксацией препарата мозга .

Между тем имеются подтверждения как факта высокой значимости отека головного мозга, так и факта ограниченной его роли в структуре морфологических нарушений при ГИЭ [479] .

Селективный некроз нейронов определяется различной чувствительностью клеточных элементов мозга к гипоксии и ишемии. Показано, что в зрелом мозге самая высокая уязвимость у нейронов, далее у олигодендроглии, астроцитов, микроглии .

Дифференцирующаяся в период новорожденности глия чувствительнее к недостатку кислорода, чем в более старшем возрасте, и ее поражение в указанный период приводит к последующим нарушениям миелинизации. Рассматривая преимущественную локализацию селективного некроза, необходимо отметить, что в корковом веществе поражается гиппокамп и в меньшей степени 38 Глава IV

–  –  –

супралимбический кортекс; в диэнцефальной области – гипоталамус, таламус и наружное коленчатое тело; среди базальных ганглиев – хвостатое и чечевичное ядра и также бледный шар;

в срединном мозге – ядра глазодвигательного и блокового нервов, красное ядро и черная субстанция, ретикулярная формация; в варолиевом мосту – двигательные ядра тройничного и лицевого нервов, ядра кохлеарного нерва, собственные ядра моста и ретикулярная формация; в продолговатом мозге – дорсальное двигательное ядро блуждающего нерва; нижние слюнные ядра и ядра tracti cuneati et gracilis и, наконец, в мозжечке – клетки Пуркинье, зубчатое ядро и ядра покрышки. Типы селективного нейронного поражения зависят от тяжести гипоксически-ишемического стресса (табл. 10) .

J.J.Volpe [479], суммируя данные различных авторов о преимущественной локализации селективного некроза у доношенных и недоношенных детей, представил их следующим образом (табл. 11) .

Отмечена определенная связь между селективным некрозом нейронов и отдельными звеньями патогенеза ГИЭ. Это касается региональных сосудистых факторов, региональной ранимости нейронов (например, особая чувствительность нейронов варолиева моста и Subiculum к вазоконстрикции, гипокарбии и гипероксемии приводит к развитию понтосубикулярного некроза, типичного для недоношенных детей). Важную роль могут играть региональные метаболические факторы: региональные различия в анаэробном гликолизе, накоплении энергии, аккумуляции лактата, функции митохондрий, потоков Ca2+, синтеза NO, образования свободных радикалов и их поглотительной способности. Наряду с этим необходимо учитывать региональное распределение возбуждающих синапсов и соответствующих рецепторов, что наиболее ярко продемонстрировано на глутаматных рецепторах подкорковых ганглиев. Наконец, длительность и тяжесть гипоксии отражаются на степени селективности/диффузности и глубине поражения мозга [479]. Причина и характеристика селективного некроза нейронов представлена в таблице 12 .

Основные представления о патоморфологии гипоксических поражений головного мозга… 39

–  –  –

Поражение спинного мозга и ствола головного мозга вследствие гипоксии остается дискуссионным вопросом. С одной стороны, нельзя исключить, что селективный некроз нейронов в этих областях обусловлен нарушением кровообращения в вертебральГлава IV

–  –  –

водораздела артериальных бассейнов, терминальные зоны кровоснабжения), а также повреждение ауторегуляции, формирование кровотока с «пассивным давлением» и опасность системной гипотензии. Основные механизмы возникновения парасагиттального поражения головного мозга систематизированы в таблице 13 .

Фокальный и мультифокальный ишемический церебральный некроз локализуется преимущественно по зонам кровоснабжения крупных артерий мозга и встречается чаще у детей со сроком гестации более 37 нед., он никогда не описывался у детей с критическими сроками гестации (менее 28 нед.). Причиной этих поражений является окклюзия крупных мозговых, а в ряде случаев – и мелких артерий, и подобные нарушения отмечаются в 5,4% вскрытий новорожденных. Кроме того, в возникновении фокального и мультифокального церебрального некроза может играть определенную роль венозный тромбоз. Результатом этого служит кавитация мозгового вещества, которая описывается терминами «порэнцефалия», «гидроанэнцефалия», «мультикистозная энцефаломаляция» [479] .

Топографию фокального и мультифокального церебрального некроза можно представить следующим образом [479] (см .

табл. 14) .

Среди факторов, способствующих развитию ишемической фокальной и мультифокальной церебральной деструкции, можно упомянуть фокальные и мультифокальные цереброваскулярные окклюзии или недостаточность (идиопатические – вследствие пороков развития сосудов, васкулопатий, вазоспазма, патологической извитости сосудов, пережатия сосудов, тромбоза и эмболии), а также системную сосудистую недостаточность (артериальная гипотензия или нарушения ритма сердца, травма у беременной, фетофетальная трансфузия, патология плаценты и пупочных сосудов; системная гипотензия и нарушения сердечных сокращений, 42 Глава IV

–  –  –

врожденные болезни сердца с сердечной недостаточностью, стойкая легочная гипертензия). Указанные выше причины систематизированы в таблице 15 .

Перивентрикулярная лейкомаляция встречается преимущественно у недоношенных детей и представляет собой некроз белого вещества головного мозга, локализующийся дорсальнее и латеральнее наружных углов боковых желудочков. Наиболее часто процесс распространяется на радиально идущие зрительные волокна в области треугольника боковых желудочков и на фронтальное белое вещество рядом с отверстием Монро (см. рис. 6) .

Ранимость этих областей мозга обусловлена водоразделом между зонами кровоснабжения крупных мозговых артерий в перивентрикулярном белом веществе. Наряду с этим определенную роль в формировании ПВЛ играет своеобразие венозной системы мозга у недоношенных детей. Венозный отток из герминального матрикса осуществляется из терминальной вены, которая участвует в образовании медуллярной, хориоидальной и таламостриарной вен. Последние три вены сливаются на уровне головки хвостатого ядра. Таким образом, формируется внутренняя церебральная вена .

В тех случаях, когда последняя вена не заполнена кровью, дренаж происходит в большую вену Галена. Двойной U-образный отток имеет значение в развитии поражений мозга, ассоциированных с наличием герминального матрикса (ПВЛ, кровоизлияние) (см .

рис. 7). Выявление ПВЛ на аутопсии зависит от длительности постнатальной жизни ребенка, частоты и тяжести кардиореспираторных нарушений .

Повреждение мозгового вещества при ПВЛ распространяется на 3–10 мм от стенки желудочка между вентрикулофугальными артериями, идущими от сосудистого сплетения к периферии, и вентрикулопетальными паренхиматозными артериями, начинающимися на поверхности мозга и проникающими в глубь него .

Основные представления о патоморфологии гипоксических поражений головного мозга… 43

–  –  –






Похожие работы:

«Канона два: ирмосы обою канонов по дважды, тропари на 12. Последи же первый лик перваго канона ирмос: вторый лик 2-го канона ирмос.Канон первый, творение кир Космы монаха, [егоже краестрочие: Крещение очищение земнородных грехов.] Глас 2. Песнь 1. Ирмос: Глубины открыл есть дно,/ и сушею Своя влечет,/ в ней покрыв п...»

«Л. В. Королькова ТРАДИЦИОННАЯ ОДЕЖДА ВЕПСОВ УДК 391(47) ББК 63.5(2) Издано по заказу комитета по местному самоуправлению, межнациональным и межконфессиональным отношениям Ленинградской области в рамках реализации государственной программы Ленинградской области "Устойчивое общественное развит...»

«МЕТОДОЛОГИЯ Михаил ГРАЧЕВ Норберт Винер и его философская концепция Уходящий 1994-й год с полным основанием можно было бы назвать "годом Винера": 26 ноября исполнилось 100 лет со дня рождения одного из крупнейших ученых нашего века, а в...»

«ГЕККОН_Доклад Тема Название команды Название доклада доклада Б Интеллект Соль и компания В настоящее время очень остро стоит вопрос об отказе от традиционной соли (NaCl) в пользу более эффективных технологичных антигололедных реагентов. Для того чт...»

«1. Пояснительная записка Рабочая программа внеурочной деятельности "Занимательное азбуковедение" составлена на основе Федерального государственного образовательного стандарта начального общего образования (ФГОС НОО), основной образовательной программы начального общего образова...»

«А. В. ЛУНАЧАРСКИЙ Тра изм жизни и белая ма ия I В начале прошлого века в Германии жил талантливый чело век по фамилии Гарденберг, писавший свои странные произве дения под псевдонимом Novalis 1. Он был маг. В то время среди германской интеллигенции свирепствовал интересный психоз: плохо раз...»

«26 Л.В. Никифорова ТЕОРИИ ПОСТИНДУСТРИАЛЬНОГО ОБЩЕСТВА: НАУКА ИЛИ ИДЕОЛОГИЯ? Рассматриваются две волны теории постиндустриального общества. Утверждается, что первая (К. Поланьи, Дж. Гэлбрэйт, Дж. Роулз) была попыткой научного поиска сценариев будущего, учитывала "разоблачения" рациональности и исчерпанность индустриа...»

«ОБЩЕСТВЕННЫЕ НАУКИ И СОВРЕМЕННОСТЬ 2000 · № 2 НАЦИОНАЛЬНЫЕ ОТНОШЕНИЯ А.Д. СABATEЕВ Ислам и политика в Чеченской республике Чечня. В этом коротком слове звук сабли, врезающейся в плоть, память о двух столетиях борьбы России на Северном Кав...»







 
2018 www.lit.i-docx.ru - «Бесплатная электронная библиотека - различные публикации»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.